銀屑病治療進展

                         李維云 喬樹芳 毛舒和 劉 棟

 

    銀屑病為一原因不明的慢性皮膚病，它的發生和發展主要與感染、內分泌、代謝障礙、免疫異常、多基因遺傳和精神等因素有關。近年來隨著對其病因認識的深入，銀屑病的治療也取得較大進展，現綜述如下。

 

1．1 抗細菌治療

    咽喉部鏈球菌感染是誘發急性點滴型銀屑病的重要因素。_Tokyura等體外測定外周血單核細胞對鏈球菌超抗原的反應，發現局部鏈球菌感染可釋放超抗原，引起相關T細胞暫時性活化。Valdimarsson等也認為銀屑病是一種由于T細胞對鏈球菌M 蛋白和角蛋白的反應而引起的自身免疫性疾病，對于鏈球菌所誘發的點滴型銀屑病的發病機制，Valdimarsson等認為M蛋白、致熱外毒素等超抗原成分可通過與T細胞受體(TCR)vB區結合，直接活化T細胞，有類似致分裂原的作用，導致點滴型銀屑病的發生。有學者通過免疫印跡法尋找銀屑病患者和正常對照血清中抗鏈球菌致熱原M一5抗體，發現所有點滴型銀屑病患者血清中均存在lgG抗體，該抗體可識別3種14～70KD的蛋白，而正常對照和其他類型的銀屑病不與這些蛋白結合。間接免疫熒光法發現銀屑病皮損處存在自身抗體，該抗體不能識別正常皮膚或非銀屑病患者的皮膚。這些結果都證實鏈球菌感染參與了點滴型銀屑病的發病過程。最近研究還發現咽喉部鏈球菌感染也是慢性斑塊性銀屑病加重的重要因素，認為早期治療感染有益于慢性銀屑病的治療。青霉素和紅霉素聯合治療(單獨青霉素易產生耐藥，且難以消除慢性帶菌狀態)可收到良好效果。有報道大環內酯類SDZ281—240可使銀屑病紅斑和浸潤程度明顯減輕，l0天內皮損完全消退。對治療頑固性斑塊狀銀屑病有良好效果。

 

1．2 抗真菌治療有

    學者對25例甲改變的銀屑病患者，取病甲遠端下方取材，真菌鏡檢4例陽性，培養6例陽性的標本中均見到PAS陽性菌絲和孢子。有文獻表明銀屑病患者甲真菌病發病率較其他病合并甲真菌病的發病率高，在治療時需同時給予抗真菌治療。有人用酮康唑治療4例頭部頑固性銀屑病獲得了成功。在銀屑病的治療中對60例采用伊曲康唑治療，每日午餐后服0．2，連服4周，停一周再服4周停2周，結果其總有效率達94．7％，治愈率為23．7％(編者按：在實驗室檢查無真菌感染依據時，不應將此作為銀屑病的常規治療)。有人對銀屑病患者皮膚鱗屑真菌進行了分離并進行流式細胞計數，結果發現皮損處真菌陽性率與非皮損處陽性率有顯著性差異(P<0．01)，在銀屑病組82例中有59例培養出糠秕孢子菌，對照組40例中僅有9例陽性，說明真菌特別是糠秕孢子菌在銀屑病患者的皮膚上都較正常人高，對銀屑病的發病有一定影響。

 

    阿維A酯可有效治療各型重癥銀屑病，采用初始劑量l0～25 mg／d，后逐漸加量至達到滿意的療效后可減量維持，一般達最佳療效需數周的時間，但注意不可減量過快或過早，否則易導致復發。對膿皰型(PP)比慢性斑塊狀及紅皮病型(PE)更有效，同樣治療過程中不可減量過快或過早。用法：泛發性PP：阿維A酯0．5～1 mg／(kg·d)，結合外用藥可增效；關節病型銀屑病(PA)參照PE用法；斑塊狀銀屑病：阿維A酯0．75～1．2 mg／(kg·d)；聯合療法：前述3種維A酸加紫外線可增效及減少本身用藥。阿維A酯還可聯合外用糖皮質激素、蒽林，聯合內用甲氨蝶呤(MTX)及羥基脲等。副作用為：粘膜、皮膚干燥，掌跖、指尖脫屑，皮膚脆性增加及易挫傷，脫發，鼻衄，骨關節痛，眼刺激，甲變化，致畸。另外，口服阿維A時不能飲酒，因為它與乙醇作用重新酯化成阿維A酯。與四環素、米諾環素合用增加假腦瘤的危險性。對重癥銀屑病聯合用藥方案有維A酸加環孢素A、維A酸加甲氨蝶呤、阿維A(新體卡松)加PU—VA、維A酸加UVB。Muchenberger報告口服阿維A聯合PUVA沐浴的方法，治療4例嚴重型銀屑病皮損改善率均在90％以上，隨訪3月，末見復發。未見明顯副作用。美國銀屑病治療中心提出聯合用藥的方案分為三個階段，第一階段為快速清除階段，用較大劑量環孢素數周至數月，然后進入過渡階段，即逐漸加入維A酸(依曲替酸)，尋找到最大耐受量后逐漸撤出環孢素A，最后進入維持階段，即只用維A酸維持。若再復發則加用PUVA或UVB。維A酸也可外用。外用維A酸的藥代動力學明顯優于系統用維A酸，它們定向作用于分子靶位，較系統用藥毒性大為減輕。在表皮中有維A酸-／(RAR7)受體故外用表皮中多，給藥后表皮呈陡梯狀，且易溶于皮脂，經皮滲入少，真皮中進入少，血液中無，系統中擴散少。0．05％～0．1％的他扎羅汀(Tazarotene)軟膏外用對斑塊性銀屑病療效顯著，0．1％ 的他扎羅汀起效早于0．05％的濃度，但停藥后維持時間較短：而與糖皮質激素相比維持時間稍長。治療過程中約有22．2％～33％的患者會出現輕中度燒灼感、瘙癢、刺痛感和紅斑。

 

    甲氨蝶呤(MTx)適用于中到重度尋常型(PV)及其他型銀屑病。1971年美國FDA批準可治療嚴重的銀屑病，包括銀屑病性甲一皮膚肥厚一骨膜炎。目前仍然是歐美治療重癥銀屑病的首選藥物。在關節型銀屑病患者輕型可采用非甾體抗炎藥，中型可選用柳氮磺胺吡啶和金鹽，嚴重毀壞性關節炎可用MTX。其新的用藥準則是更重視藥物肝毒性的監測。忌用于肝、腎和血液病患者，或孕婦、哺乳婦女和育齡期男子。當用藥總量達1．0～1．5 g時需做肝活檢，此時是停藥的最合理時間，因為此時是肝慢性毒性的開始。MTX累積量與肝臟損害病理變化的嚴重性呈正相關。治療開始前應詢問酗酒史，持續性肝功能異常、患過乙、丙型肝炎、肝毒用藥史、糖尿病。用藥后應每周查一次血常規，1～2個月查一次肝功能，4～6個月查一次腎功能。絕大多數常用的非甾體抗炎藥可降低MTX腎清除率，增高其濃度，劑量過大可引起MTX中毒，因此應避免MTX與非甾體抗炎藥同時應用。

 

    環孢素A(ciclosporin A，CSA)是一種較強的免疫抑制劑。近年許多研究已證實其治療銀屑病的效果。CSA有抑制角質形成細胞增殖、調節細胞因子而降低中性粒見異常。細胞趨化性等作用。CSA對銀屑病療效肯定，但需維持治療，適用于嚴重銀屑病。也有人認為可將該藥作為交替療法的維持藥之一，療程可達2年以上。在嚴重銀屑病準備更換其它療法時應用CSA，病情反跳。用法：CSA，5 mg／(kg·d)，每日1次或分2次口服。超過標準體重者按標準體重給藥。癥狀控制后，按0．5～1,mg／(kg·d)劑量遞減率減量，直到最低有效劑量維持治療。不良反應：主要為腎毒性，有研究指出環孢素長期使用引起腎小球濾過率下降25％，僅部分可逆，并與劑量和藥物峰值相關。因腎損害由慢性技不可逆的危險，故環孢素治療銀屑病時療程不要超過2年。高血壓、高血鉀，感覺異常，震顫，感覺遲鈍或過敏，頭痛，齒齦增生，膽固醇和甘油三酯升高，多毛癥，惡心，厭食，腹瀉及少見的惡性腫瘤等。地塞米松、丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、利福平可降低CSA水平。                       

 

5 雷公藤多甙                                          

    雷公藤多甙具有抗炎及抑制細胞和體液免疫的功能。本藥不產生糖皮質激素類藥物的諸多副作用，對于輕癥患者可以首選雷公藤多甙或DDS，作者認為雷公藤多甙制劑對各種嚴重型銀屑病均有肯定效果，且有見效快、副作用小、服用方便等特點，對病程短、未經糖皮質激素及免疫抑制劑治療的病例可首選雷公藤多甙進行治療：雷公藤多甙對生殖細胞有毒性并能引起白細胞下降，停藥后能逐漸恢復，為安全考慮，臨床應用過程中應嚴密觀察其副作用，定期復查血、尿常規及肝、腎功能。             

 

 

6 鈣泊三醇                                    

    鈣泊三醇(CPT)近年來已成為治療尋常型銀屑病的一線藥物。它主要作用是抑制細胞增殖，促進細胞分化，抑制花生四烯酸從中性多形核粒細胞的釋放和這些細胞的游走．使表皮和真皮炎癥浸潤減輕，中性粒細胞和淋巴細胞減少，可直接抗炎。系統應用迅速代謝失活，因此不適于口服。 Highton對美國lO個研究中心的247例銀屑病患者用雙盲法觀察外用CPT的療效，經8周治療后，CPT組有70％ 的患者獲≥75％的改善，而外用基質組僅19％獲同樣的改善．認為CPT治療慢性中等度銀屑病的療效顯著。在安全性方面，外用CPT搽劑治療頭皮銀屑病，治療過程中末發現血常規、肝腎功能等異常改變。有學者對靜止期斑塊狀銀屑病，每天外用兩次CPT，治療期間監測血鈣及其鈣代謝產物，均未見異常。

 

    該藥主要成分為活性多肽、氨基酸、微 量元素及活性增效劑B胡蘿卜素，其作用機制可能通過調解人體表皮角質形成細胞可能防止增殖與分化，維持人體蛋白代謝及多種微量元素平衡、改善微循環等發揮治療作用。一般在7～lO天開始見效，表現為大面積脫屑，皮損變薄，多數患者在5～l2周可達臨床痊愈。不良反應有皮膚粘膜干燥和瘙癢，可能與B胡蘿卜素有關。有人用迪銀片治療尋常型銀屑病100例。服藥8周，以PASI法評分檢驗，結果l5例治愈 (15％)，顯效6ID例(60％)，有效l8例 (18％)，無效7例(7％)，總有效率為93％。

 

    PUVA治療銀屑病分為兩個階段：消除皮損階段和維持治療階段。消除皮損階段UVB開始劑量在美國一般根據皮膚光敏類型的分級來確定。而歐洲則根據最小PUVA 引起的紅斑反應高峰一般在48小時，并可延遲到96小時，UVA輻射可達真皮，引起較UVB更強烈和更持久的紅斑反應。為此美國目前主張每周治療2～3次，在皮損消退90％以上時，可進入維持治療階段。維持治療用于皮損活動明顯，過去有PUVA治療史者。需要至少2個月的維持治療，每周至每月照射1次。如復發應增加照射頻率。對皮損穩定患者不作維持治療。PUVA能抑制表皮細胞DNA合成及抑制細胞分裂，因此細胞增值率降低。美國l6個中心用PUVA治療銀屑病l 380例，每周3次，最終量l3．5 J／cm ，平均累積量253 J／cm ，有效率為歐洲l8個中心用PUVA治療銀屑病3 136例，每周4次，最終量6．73 J／cm ，平均累積量103．3 J／cm ，有效率94．5％。窄譜UVB(narrow—band UVB)治療銀屑病特別是斑塊狀銀屑病療效明顯優于UVB。此外，PUYA還可以與外用糖皮質激素聯合 (但復發率高)、與蒽林外用聯合、與鈣泊三醇外用聯合、與MTX聯合、與維A酸等聯合使用。PUVA急性副作用為疼痛性紅斑和水腫，癢。長期應用致癌的問題已有報道。曾有學者調查發現銀屑病患者過去沒有用過PUVA，但由于較多的患者為白皮膚和暴露于其他致癌因素：如日光、13光燈和光敏藥物，有患皮膚癌的危險。一項4 799例患者進行PUVA治療的調查中，男性患者接受200次以上的治療后，皮膚鱗癌發生的危險和PUVA的治療劑量正相關。PUVA治療可能有一個閾值，估計為200次或1 500 J／cm2。超過值后PUVA就能直接誘發腫瘤。此外，PUVA治療的病人服用磺胺藥、四環素類、磺胺脲化合物、氯噻嗪、利尿藥、萘啶酸等光活性藥物引起紫外線灼傷者比未服光活性藥物者多2倍。

 

    近年來隨著銀屑病免疫病理機制研究的不斷深入和基因工程技術的突飛猛進，已研制或正在研制一批針對銀屑病免疫學異常的生物制劑。這些生物制劑根據作用環節目前大致可分為直接殺傷致病T細胞、抑制T細胞活化和遷移、促使免疫偏向及阻斷炎癥性細胞因子活性4類：直接殺傷致病T細胞的藥物有DAB389IL一2、LFA一3Tip、MEDI一507和Hum291，它們分別針對T細胞表面的IL一2R、CD2和CD3分子，通過凋亡或非凋亡機制誘導致病T細胞死亡。抑制T細胞活化和遷移的藥物有efal—izumab、daclizumab、OKTcdr49和CTLA4Ig等。efalizumab是一種針對CDI1a的人源化單克隆抗體，CDIla是T細胞表面LFA一1的獨特a鏈，efalizumab與該鏈結合后可以阻斷T細胞上LFA一1與抗原遞呈細胞上的ICAM結合，從而減弱活化T細胞所必需的協同刺激，并阻斷活化T細胞向病灶遷移：daclizumab是一種人源化抗CD25單克隆抗體，CD25是T細胞上IL一2受體的a鏈，daclizumab阻斷CD25與IL一2的結合而抑制T細胞的活化與增殖。OKTcdr49是一種針對CD4的人源化單克隆抗體，通過與TCR復合物中的CD4結合而抑制T細胞活化。CTLA4Ig是一種可溶性嵌合蛋白，可阻斷CD80和CD86與T細胞上CD28結合而抑制T細胞活化。促使免疫偏向的藥物有血小板生成素和重組人白介素lO，前者可直接作用于巨噬細胞，減少TNF—a、IL一1B及IL一1204o等炎癥因子的產生，還可抑制IL—l2誘導的IFN一7的合成，阻斷Thl型反應，加強Th2型反應。后者可促進Il型細胞因子產生、抑制炎癥細胞因子的產生、抑制單核巨噬細胞和樹突細胞的抗原能力等。阻斷炎癥性細胞因子活性的藥物有etanercept和infliximab。二者都是通過與TNF的結合而抑制該炎癥因子的活性。目前這些藥物已進入各期l臨床試驗或應用階段，并顯示出可喜的治療前景。

 

    在銀屑病的發病中，已公認精神心理應激可以促發或加重銀屑病；同樣當皮膚受到局部傷害后(寒冷、外傷、感染)，也可以出現銀屑病皮損(同形反應)。前者可看作內因，后者則為外因，二者均由于神經內分泌和免疫系統失調而誘發或加重銀屑病。皮膚內感覺神經釋放的神經肽引起局部神經源性炎癥反應而促發銀屑病。辣椒素可耗竭局部感覺神經末梢中的神經肽。有人用此治療52例銀屑病，6周后4l例獲顯效。因該藥持續時間較短，推薦每日用4次。另外身心的調節也是很關鍵的治療。

 

    文獻報道較多，主要分為血熱型(進行期)清熱涼血，涼血活血湯加減；血燥型(靜止期)滋陰養血，血燥方；血瘀型(退行期)活血化瘀，活血散瘀湯加減。有學者用涼血活血復方治療尋常型銀屑病52例，治療4周有效率65％，8周有效率78％ ，且未見明顯副作用。另外有人對l6種中藥提取液觀察了對表皮細胞增殖的影響，發現在較高濃度(50～100 mg／m1)顯示明顯的抑制表皮細胞增殖效應。這些中藥有土茯苓、白芷、川芎、赤芍、當歸、生地、板藍根、白花蛇舌草、大青葉、紅花、丹皮、側柏葉、莪術、白蘚皮、紫草、丹參。綜上所述目前國內外治療銀屑病的方法眾多，以上所述方法療效確切，是治療銀屑病的重要手段，而在銀屑病的發生發展過程中，減少或避免上呼吸道的感染，保護皮膚避免外傷，調整身心環境，生活規律也是不容忽視的。

 

                                    China J Lepr Skin Dis．Aug 2004，Vo1．20，No．4